Jonathan Kimble Simmons tient un rôle récurrent dans la série New York Police Judiciaire depuis 1993, ainsi que celui de Vern Schillinger dans la série Oz, en parallèle de petits rôles dans des films mineurs. Enfin, en 1999, on peut l’apercevoir dans Celebrity de Woody Allen, et l’année suivante dans L’œuvre de Dieu, la part du Diable, adaptation du livre de John Irving par Lasse Hallström, ainsi qu’aux cotés de Kevin Costner dans Pour l’amour du jeu de Sam Raimi et de Richard Gere et Winona Ryder dans Un Automne à New York. En 2001, il se retrouve à nouveau devant la caméra de Sam Raimi pour les besoins de Intuitions, puis devant celle de Gore Verbinski pour Le Mexicain, avec Julia Roberts et Brad Pitt. Sam Raimi, de nouveau, lui offre le rôle du boss de Tobey Maguire dans Spider-Man en 2002. Quatre ans plus tard, il enchaîne Hidalgo (avec Viggo Mortensen), Ladykillers (des frères Coen) et Spider-Man 2. En 2006, il tourne dans le premier long métrage de Jason Reitman, Thank you for smoking, avec Aaron Eckhart et Maria Bello, et l’année suivante dans Bad Times, avec Christian Bale, puis de nouveau dans Spider-Man 3. 2008 marque ses retrouvailles avec Jason Reitman avec Juno, où il joue le papa d’Ellen Page et avec les frères Coen pour Burn After Reading. Il persévère dans les films pour ados avec Jennifer’s Body et I Love You, Man. En 2010, il retrouve pour la troisième fois Jason Reitman pour un cameo dans In the Air et continue dans le loufoque avec Les Chèvres du Pentagone.
Il a doublé à deux reprises un personnage dans la saison 18 des Simpson : J. Jonah Jameson (épisode 6) et l'éditeur de tabloid (épisode 16) .