Le premier gros succès de Crispin Glover est Retour vers le futur, de Robert Zemeckis, dans lequel il joue le rôle du père, George McFly en 1985 puis en 1989. Il fait aussi partie de la bande de jeunes acteurs brillants de Comme un chien enragé en 1987, aux côtés de Sean Penn. En 1990, il tourne sous la direction de David Lynch dans Sailor et Lula, puis incarne Andy Warhol pour Les Doors d’Oliver Stone l’année suivante. Pour Gilbert Grape, il partage l’affiche avec Johnny Depp et Leonardo DiCaprio en 1994, et joue ensuite dans Larry Flynt de Milos Forman en 1997. A partir de 2000, des films grand public lui offrent des rôles, comme celui de Sac d’os dans les deux Charlie et ses drôles de dames, et il obtient le rôle titre de Willard en 2003. Il fait lui aussi partie de casting de La Légende de Beowulf de Robert Zemeckis en 2007, et joue le rôle du terrible Valet de Cœur dans l’adaptation toute personnelle d’Alice au pays des Merveilles de Tim Burton en 2010.