Née le 23 mars 1976, Michelle Monaghan commence par étudier le journaliste, puis se lance dans une courte carrière de mannequin. C’est en 2001 qu’elle débute sur grand écran dans Perfume, et l’année suivante on la retrouve en secrétaire de Richard Gere dans Infidèle. Elle enchaîne ensuite de petits rôles dans des films à gros budget comme La Mort dans la peau, Mr & Mrs Smith ou encore L’Affaire Josey Aimes. En 2005, elle tourne dans Constantine et Syriana, mais elle est coupée au montage. C’est grâce à son rôle dans Kiss Kiss Bang Bang face à Robert Downey Jr que sa carrière est véritablement lancée, et elle devient la compagne de Tom Cruise/Ethan Hunt dans le troisième volet de Mission Impossible.
Elle est aussi à l’affiche de Gone Baby Gone, premier film de Ben Affleck en 2007.
L’année suivante est celle des comédies romantiques : elle charme Ben Stiller dans Les Femmes de ses rêves et Patrick Dempsey dans Le Témoin amoureux.
En 2010, elle retrouve Robert Downey Jr, dont elle joue la femme sur le point d’accoucher, dans Date Limite et change totalement de registre dans Source Code, qui lui permet de donner la réplique à Jake Gyllenhaal pour le second film de Duncan Jones.