Né le 22 mai 1969 à Philadelphie, Michael Kelly se destine initialement à une carrière dans le droit, mais il change d'avis en passant un casting.
Il débute réellement sur grand écran en 2000, dirigé par Milos Forman dans le rôle de Michael Kaufman, frère de Jim Carrey dans Man On The Moon. La même année, on le retrouve en médecin dans Incassable de M. Night Shyamalan. Il joue fréquemment des hommes de loi, que ce soit dans des séries (on peut l'apercevoir dans The Shield, Kojak (2005), Les Soprano, New York Unité Spéciale, Fringe et Criminal Minds entre autres) ou dans des films (L'Echange, Fair Game). Il est aussi au générique de 27 Robes et Las Vegas 21 en 2008, ainsi que de comédies comme La Panthère rose 2, La Proposition, ou encore Où sont passés les Morgan ? l'année suivante.
Il obtient enfin un rôle un peu plus important aux côtés de Matt Damon dans le premier film de George Nolfi, L'Agence.